Vestens syndige par - McCabe og Mrs. Miller

John McCabe flytter til en lille by i det vilde vesten med en noget usikker plan om at åbne et kasino/bordel for de penge, han har tjent ved at gamble. Han finder en forretningspartner i den prostituerede Mrs. Miller, som i første omgang ikke kan lide McCabe, men alligevel hjælper ham med at starte forretningen. Kasino-bordellet viser sig at blive en stor succes, hvilket byen nyder godt af, men ikke alle er lige tilfredse med McCabes succes.