Il film torna nella mente dell'adolescente Riley proprio quando il quartier generale viene improvvisamente demolito per far posto a qualcosa di completamente inaspettato: nuove Emozioni! Gioia, Tristezza, Rabbia, Paura e Disgusto, che a detta di tutti gestiscono da tempo un'attività di successo, non sanno come comportarsi quando arriva Ansia. E sembra che non sia sola.
Riley ha undici anni e una vita felice. Divisa tra l'amica e due genitori adorabili cresce assieme alle sue emozioni che la consigliano, la incoraggiano, la contengono, la spazientiscono, la intristiscono, la infastidiscono. Dentro la sua testa e dietro ai pulsanti della console emozionale governa Joy, sempre positiva e intraprendente, si spazientisce Anger, sempre pronto alla rissa, si turba Fear, sempre impaurito e impedito, si immalinconisce Sadness, sempre triste e sfiduciata, arriccia il naso Disgust, sempre disgustata e svogliata. Trasferiti dal Minnesota a San Francisco, Riley e genitori provano ad adattarsi alla nuova vita. Il debutto a scuola e il camion del trasloco perduto nel Texas, mettono però a dura prova le loro emozioni. A peggiorare le cose ci pensano Sadness e Joy, la prima ostinata a partecipare ai cambiamenti emotivi di Riley, la seconda risoluta a garantirle un'imperturbabile felicità. Ma la vita non è mai così semplice.
Entusiasti di metter su famiglia, Jules, esperta di fitness in un famoso programma televisivo, ed il suo compagno Evan, ballerino di successo, devono riuscire a conciliare le loro brillanti carriere con le problematiche della gravidanza. Wendy, titolare di una boutique, è costretta a rivedere le sue idee sulla maternità e tenere a bada i suoi ormoni impazziti per la gravidanza, mentre suo marito Gary è in piena lotta e competizione con suo padre, anche lui in attesa di due gemelli dalla giovane moglie Skyler. La fotografa Holly e suo marito Alex sono invece alle prese con il desiderio dell'adozione di un bambino, anche se lui non sembra esserne pienamente convinto: per questo frequenta un gruppo di supporto per neo-papà dove viene adeguatamente istruito. Rosi e Marco, chef di food trucks rivali, hanno un dilemma: Cosa fare quando un figlio arriva prima del primo appuntamento?
Frances vive a New York ma non ha un vero appartamento, è un'aspirante ballerina ma non fa veramente parte della compagnia con cui danza. La sua migliore amica, Sophie, è per lei un'altra se stessa "con capelli differenti", ma quando Sophie conosce Patch e si trasferisce da lui, Frances deve imparare a badare se stessa da sola.
