La storia ruota attorno all’amicizia tra le due streghe. Elphaba, soprannominata ingiustamente Malvagia Strega dell’Ovest, è in realtà una donna rivoluzionaria e anticonformista con la pelle verde che sfida lo strapotere del Mago di Oz, imbroglione dalle mire imperialiste. Glinda è invece la Strega Buona del Nord, amica di Elphaba dai tempi dell’Università di Shiz.
Dorothy è una bambina che vive in Kansas con gli zii e il cane Toto (chiamato in diverse edizioni con il nome Totò). Un giorno, un ciclone solleva la casa di Dorothy, con la bambina e il cane ancora all'interno (per colpa di Toto, infatti, Dorothy non va nel rifugio sotterraneo come invece fecero gli zii), e la trasporta in volo, depositandola nella Terra Blu dei Munchkin (tradotto in alcune edizioni italiane come Terra dei Mastichini oppure Terra dei Ghiottoni). Nell'atterraggio, la casa schiaccia la Strega Cattiva dell'Est. La Strega Buona del Nord viene a complimentarsi con Dorothy per l'accaduto, e le dona le Scarpette d'Argento della defunta Strega Cattiva. Le spiega, poi, che in tutto il paese di Oz (così si chiamava quel luogo fantastico) esistono quattro streghe, di cui due buone (la Strega del Nord e la Strega del Sud) e due cattive (la defunta Strega dell'Est e la Strega dell'Ovest).
Quando Oscar Diggs (James Franco), illusionista di un piccolo circo, dalla discutibile etica, viene trasportato dal polveroso Kansas nel fantastico Regno di Oz, pensa di aver vinto alla lotteria: fama e fortuna a sua completa disposizione. Questo finché non incontra tre streghe, Theodora (Mila Kunis), Evanora (Rachel Weisz) e Glinda (Michelle Williams), non convinte che lui sia il grande mago che tutti credono. Coinvolto suo malgrado nei conflitti del Regno di Oz e dei suoi abitanti, Oscar deve capire chi è buono e chi è cattivo prima che sia troppo tardi. Grazie alle sue arti magiche e con un po’ di illusione, ingenuità e perfino stregoneria, Oscar si trasforma non solo nel grande e potente Mago di Oz ma anche in un uomo migliore.
Ritornare dal mondo delle fiabe è stata per Dorothy un'esperienza traumatica, che l'ha portata sull'orlo della follia. Disperati, gli zii l'affidano alle cure di uno psichiatra che, senza tanti complimenti, inizia una drastica cura a base di elettrochoc. Aiutata da una compagna di sventura, Dorothy riesce a scappare e si ritrova nel mondo di Oz, pietrificato dalla crudele principessa Mombi. Soltanto salvando i suoi vecchi amici, l'Uomo di Latta, il Leone Codardo e lo Spaventapasseri, e riportando la felicità in quel regno incantato, la bambina potrà ritornare finalmente a casa, definitivamente guarita dalle sue fantasie e diventata suo malgrado adulta.
