Django Unchained speelt zich af in het zuiden van Amerika, twee jaar voor het uitbreken van de Amerikaanse Burgeroorlog. Django is een slaaf, wiens brute verleden hem in contact brengt met Dr. King Schultz, een Duitse premiejager.
Een spookstadje aan de Mexicaanse grens, waar alleen nog een de uitbater van de saloon met zijn meisjes is gebleven, wordt afwisselend bezocht door de Ku Klux Klan en Mexicaanse bandieten. Maar dan arriveert de vreemdeling Django in het stadje.
Een Mexicaanse bandiet, Django, die deel uitmaakt van een groep die het goud steelt van een postkoets, wordt door de Amerikanen in die groep verraden. De Amerikanen schieten alle Mexicanen dood, en laten Django voor dood achter. Django besluit om wraak te nemen op de Amerikanen.
Django is op jacht naar een stel bandieten die zijn vrouw hebben verkracht en vermoord. Onderweg redt hij een paardendief van de strop, die bij toeval de daders blijkt te kennen. Samen vervolgen ze hun pad naar het westen om wraak te nemen.
Een premiejager wordt door een rijke man ingehuurd om zijn dochter te redden. Wanneer hij de kidnapper echter vindt, sluit hij zich bij hem aan en overvallen ze samen een bank. Wanneer de kidnapper de premiejager echter bedriegt besluit hij toch de dochter van de rijkaard te gaan redden.
Een Zuidelijke soldaat keert terug uit de dood om wraak te nemen op drie officieren die zijn eenheid in de strijd hebben verraden.
Ramons ouders worden vermoord door mannen van landeigenaar John Barrett. Terwijl hij wraak probeert te nemen, raakt Ramon gewond, maar heeft hij het leven gered van Rezza, een oude gedesillusioneerde moordenaar. Terwijl ze zijn wonden verzorgen, worden de mannen onwillige vrienden en Rezza leert Ramon de kunst van het schieten, overleven en de eenzaamheid die een moordenaar moet verdragen. Ramon wordt een bedreiging voor Barrett, de landeigenaar schakelt Rezza in om Ramon te vermoorden.
Cash is een rover. Hij verlaat het dievenleven nadat zijn jongste broer door vier mannen vermoordt wordt. Met een volle uitrusting en een innerlijke rust besluit hij om op zoektocht te gaan naar de daders. Één voor één zoekt hij ze op, en laat zijn pistool spreken!
De nieuwe sheriff van Black City krijgt op de dag dat hij in het stadje aankomt van Bud Willer te horen dat hij maar beter weer kan vertrekken. 'Ik ben de baas van dit stadje!', zo verklaart deze. En dan trekt er ook nog een Mexicaanse bende door de streek met Sanchez, een vriend van Bud, aan het hoofd. Het lijkt een onmogelijke opgave te worden, maar de jonge sheriff laat zich niet zomaar wegsturen. En dan arriveert er een mysterieuze vreemdeling die nog een appeltje met Bud te schillen heeft.
Django (Tony Kendall) vindt zijn broer Steve dood. Hij is gelyncht na een bankoverval die Steve niet gepleegd heeft. Django gaat op zoek naar Steve's compagnon Sartana (George Ardisson). Wanneer ook Sartana onschuldig blijkt te zijn, gaan ze beide op zoek naar de mensen die achter de overval zitten.
Om zeker te zijn dat hij veilig kan ontsnappen, ontvoert de vreselijke balling Burt Keller het jonge meisje Jessica Cobb, dochter van een rijke man. Hij gebruikt haar als gijzelaar om zijn plan te realiseren. Op zijn hoofd wordt een hoge beloning gezet. En dat trekt de aandacht van twee huurmoordenaars, Django en Sartana. Wanneer Keller te weten komt dat ze op hem jagen huurt hij een vogelvrij verklaarde revolverheld om hem te beschermen.
Lord (Hilton) is een premiejager die samen met zijn maatje Bull (Barnes) op zoek gaat naar een lading goud. Een generaal van de Zuidelijken heeft deze lading voor zijn dood verborgen. Op hun pad treffen ze de baas van een stadje en zijn psychopatische zoon Jason (Frank). Ook de kreupele dochter van de generaal en haar vriendje mengen zich in de strijd. Aanvankelijk aan de zijde van Lord en Bull, maar gaandeweg blijkt dat zij een eigen agenda hebben.
