De film vertelt het verhaal van Henri Charriere, een kleine crimineel die onterecht wordt veroordeeld voor moord, en een levenslange gevangenisstraf krijgt op Frans Guyana. Hij is vastberaden te ontsnappen, maar zijn eerste poging mislukt.
Papillon volgt het epische verhaal van Henri "Papillon" Charrière, een kluiskraker uit de Parijse onderwereld die onterecht werd veroordeeld voor moord en daarvoor levenslang krijgt in een beruchte strafkolonie op Devil's Island in Frans-Guyana, Zuid-Amerika.
Humphrey Bogart speelt één van zijn zeldzame komische rollen in deze vrolijke film over drie gedetineerden - Joseph (Bogart), Albert (Aldo Ray) en Jules (Peter Ustinov) - die hun ontsnapping van Devil's Island plannen. Het noodlot slaat toe als zij zich bij de aardige, maar onbeholpen Felix Ducotel (Leo G. Carroll) en zijn familie schuil houden. Felix beheert een winkel voor zijn veeleisende en arrogante neef André (Basil Rathbone), die een grote fout maakt door Alberts geliefde huisdier te stelen, een giftige slang! Voor de Ducotels wordt het een gedenkwaardig kerstfeest - samen met bandieten die uiteindelijk toch de "drie wijzen" blijken te zijn!
Een Frans bombardeerteam bereidt een aanval voor vanuit een basis in Engeland. Matrac is een Franse journalist die kritiek levert op een Pact van de Duitsers en wordt gevangen genomen door Franstalige aanhangers van Hitler. Hij weet van het eiland waar hij zit te ontsnappen en komt op een schip terecht wat koers zet naar Marseille. Eenmaal onderweg probeert majoor Duval het schip te veroveren om zijn macht te vergroten.
Mike McBride en zijn team moeten drugsbaron Gallindo in San Domingo arresteren. De klus gaat goed totdat Fraker de strijdmacht verraadt en McBride ternauwernood ontsnapt. Maar Goddart wil zijn geld en ontvoert het Amerikaanse gymnastiekteam naar Devil's Island om Gallindo te bevrijden. Nu is het aan McBride om de gijzelaars te bevrijden en Fraker tegen te houden!
Een Franse arts, veroordeeld wegens verraad, voert een hersenoperatie uit bij de dochter van de gevangeniscommandant.
Raymond is verloofd met Beatrice. Emilia, de adoptiemoeder van Raymond, is de minnares van Henry Devon, een zeer machtige man. Ze is verliefd op Raymond, die haar avances afwijst. Adela, het nichtje van Henri, wordt vermoord.
1916. De gevangenis van Devil's Island wordt beschouwd als de zwaarste ter wereld. De gevaarlijkste veroordeelden zitten hun straf uit in onmenselijke omstandigheden. Een van hen is Le Bras, een moordenaar die ter dood is veroordeeld door de guillotine, die van plan is een bewaker te vermoorden, in de overtuiging dat een nieuw proces zijn aanstaande executie zal uitstellen. Davert, een celgenoot, houdt hem echter tegen, terwijl er tegelijkertijd een algemene amnestie wordt goedgekeurd die alle doodvonnissen omzet in levenslange gevangenisstraf. Dankbaar voor wat hij heeft gedaan, betrekt Le Bras Davert bij zijn plannen om het eiland te ontvluchten, iets dat nog nooit is gelukt.
Twee mannen ontsnappen uit de Franse strafkolonie, maar niet uit hun jaloezie over een vrouw.
Een ex-gevangene van Devil's Island roept de hulp in van de dochter van de gouverneur bij het ontmaskeren van een mijnbouwoperatie in de gevangenis.
Een rijke Parijse chirurg zit een tijd uit in een meedogenloze strafkolonie.
