ในปี 1936 ดร.อินเดียน่า โจนส์ (แฮร์ริสัน ฟอร์ด) อาจารย์ผู้เชี่ยวชาญด้านโบราณคดีที่ชอบตามล่าหาขุมทรัพย์ล้ำค่าต่างๆ จากทั่วโลก ครั้งนี้เขาต้องตามหาหีบแห่งบัญญัติศักดิ์สิทธิ์ของโมเสส ที่ว่ากันว่า ผู้ใดได้ครอบครอง ผู้นั้นจะสามารถเอาชนะได้ในทุกสงคราม และขณะนี้ ฮิตเลอร์ได้ส่งคนมาตามหาหีบแห่งบัญญัติศักดิ์สิทธิ์ ดร.โจนส์ต้องรีบค้นมันให้พบก่อนที่พวกนาซีจะเอามันไปได้
ปี 1957 ในช่วง สงครามเย็น อินเดียน่า โจนส์ (แฮร์ริสัน ฟอร์ด) และสหายของเขา แมค (เรย์ วินสโตน) ได้หลบหนีการตามล่าจากสายลับโซเวียตและได้กลับไปยังมหาวิทยาลัยมาร์แชลบ้านเกิดของโจนส์ เพื่อนของเขาที่เป็นหัวหน้าภาควิชาไม่พอใจกับการกระทำครั้งล่าสุดของเขาและไล่เขาออกจากมหาลัย ในระหว่างที่โจนส์เดินทางไปยังเมืองเขาก็พบกับ มัตต์ วิลเลียมส์ (ไชอา เลอบัฟ) และ มาเรียน ราเวนวูด (คาเรน อัลเลน) ต้องเดินทางข้ามโลกเพื่อออกตามหากะโหลกแก้วศักดิ์สิทธิ์ และต้องต่อสู้กับศัตรูคือเหล่าสายลับรัสเซีย ภายใต้การนำทีมของ อีริน่า สปัลโก้ (เคท แบลนเช็ตต์) ที่ต้องการกะโหลกแก้วมาครอบครองเช่นกันและโจนส์ก็มารู้ทีหลังว่ามัตต์เป็นลูกชายของเขา
ผ่านมา 1 ทศวรรษนับตั้งแต่ จอนห์ คอนเนอร์ (นำแสดงโดย นิค สธารล์) ได้ช่วยปกป้องวันสิ้นโลก และรักษามวลมนุษยชาติเอาไว้ได้ ปัจจุบันนี้ด้วยวัย 25 ปี ของเขา คอน์เนอร์ต้องใช้ชีวิตเฉกเช่นบุคคลหลุดกรอบใดๆ ไม่มีแม้กระทั่งบ้าน ไม่มีเครดิตการ์ด ไม่มีโทรศัทพ์มือถือ กลายเป็นคนตกงาน และไม่มีประวัติชี้ว่าเขามีตัวตนอยู่จริง และ..ไม่มีทางที่จะเขาจะถูกคุกคามจากสกายเน็ท สุดยอดเครือข่ายเครื่องจักรสมองกล ที่ครั้งหนึ่งเคยหมายจะเด็ดหัวจอนห์ และก่อสงครามกับเหล่ามนุษยชาติ
เฉินหลง พระเอกนักฟัดขวัญใจชาวโลก กลับมารับบทตำรวจนอกเครื่องแบบ ของรัฐบาลฮ่องกงนาม เอ็ดดี้ หยาง เข้าร่วมภารกิจสำคัญกับนักสืบสากลแสนสวยนาม นิโคล (แคลร์ ฟอร์ลานี จาก Meet Joe Black และ The Rock) และ วัตสัน (ลี อีแวน จาก Mouse Hunt และ There's Something About Marry) นักสืบจิตป่วน แต่แล้ว ภารกิจที่พวกเขาไม่คาดคิดก็เกิดขึ้น เมื่อพวกเขาได้เข้าช่วยเหลือเด็กชายชาวจีน คนหนึ่งจากเงื้อมมือของอาชญากรระดับโลก นาม สเนคเฮด (จูเลียน แซม จาก Warlock's) โดยบังเอิญ ภายหลังจากที่ เอ็ดดี้ และพวกเข้าช่วยเหลือเด็ก ไว้ได้ ส่งผลให้พวกเขาต้องเข้าไปพัวพันกับปรากฎการณ์เหนือธรรมชาติต่างๆ
