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托马斯（迪伦·奥布莱恩饰）率领的林间斗士在经历了迷宫逃脱和末日丧尸的生死考验后，终于迎来最后的正邪较量。由托马斯、纽特（托马斯·桑斯特饰）等人领军的营救团队，耗时三年筹划营救被抓走的米诺，却意外地发现米诺不在劫获的那截火车上。经调查得知，米诺深陷在WCKD组织的控制之中，托马斯和纽特毅然决定起身前往被称为“最后之都”的人类最后净土，更不惜利用背叛林间斗士投身WCKD的特蕾莎（卡雅·斯考达里奥饰）闯入WCKD，营救米诺和其他人。

一个出国旅行者正准备把信用卡递到酒吧侍者的手上,一个商务会议在一片握手和问好中开始,一个男人在公交车上咳嗽…… 这些本没有关联的事情被一种传染病联系在了一起。贝丝·埃姆霍夫从香港出差回到明尼阿波利斯,身体不适,她觉得这只是坐飞机时间太久的结果。可是不料,两天之后她却死在了急诊室。医生告诉她悲痛的丈夫,这个女人的死因不明。 很快,相似的病例相继出现:现实剧烈的咳嗽、随后是高烧不退,接着是昏迷、脑出血,最后就是死亡。更为可怕的是,这种症状的患者正在全世界范围内出现,明尼阿波利斯、芝加哥、纽约、伦敦、巴黎、东京、香港都出现了病例。这种传染病以不可预知的速度传播着,2个人、4个人、16个人,随后就是成百上千上亿人。医学无法解释和治疗这种新出现的病症,只能任由其肆无忌惮地传播。全球性的恐慌开始产生。

一艘太空船在华盛顿附近的小镇坠毁，人们一觉醒来，发现身边的人变得冷漠而陌生。精神科医生卡罗尔（妮可•基德曼 饰）和助手本（丹尼尔•奎格 饰）几经周折，发现这种变化是因为感染了外星病毒。灾难不可控制的蔓延，感染的人越来越多，他们占领城市，设置隔离区，想把人类变成没有情感的怪物，卡罗尔带着儿子奥利弗开始逃亡，她惊奇地发现奥利弗正是拯救人类的希望。

根据Richard Matheson的同名小说改编。Robert Neville是生化武器荼毒世界之后的“生还者”之一。虽然在生化战争后的世界上存活了几百个“人”，可是他们已经变异，害怕阳光，嗜杀人，他们组成一个族群。Neville必须使用各种手段消灭他们。

一只热带鸟将一种使人快乐和善良的病毒带到了纽约。夫妻Liz和Pete成为首批感染者，并决定传播这种病毒。很快，经济陷入崩溃，因为没有人再购买香烟、酒精和药片。